超过一半的癌症幸存者患有化疗引起的认知功能障碍，在癌症消失后持续数月或数年。在一项解释这种情况背后的细胞机制的新研究中，斯坦福大学医学院的科学家证明，广泛使用的化疗药物甲氨蝶呤在大脑白质中的三种主要细胞类型中引起一系列复杂的问题。这项研究将于12月6日在Cell上发表，也确定了一项潜在的补救措施。研究人员发现，目前正处于其他适应症临床试验中的一种药物可以逆转“化学脑”的症状，因为这种病症在小鼠模型中是已知的。

随着癌症疗法越来越多地允许患者在诊断之后存活许多年，化学脑变得越来越普遍。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的数据显示，今天美国有1550万癌症幸存者，预计到2026年这一数字将达到2000万。但癌症治疗的认知副作用可能会使人衰弱和延长：成年人可能无法重返工作岗位，而且孩子们常常在学校里挣扎。该研究的主要作者，斯坦福大学的研究科学家Erin Gibson博士说：“他们活着真是太棒了，但他们的生活质量确实令人痛苦。”“如果我们能够采取任何措施来改善这种状况，那么就有大量人口可以从中受益。”

科学家早就知道甲氨蝶呤等药物会损害身体快速分裂的细胞，但人们对此类药物如何影响脑细胞的功能却知之甚少。“癌症治疗后的认知功能障碍是一种真实的，公认的综合症，”医学博士，神经学和神经科学副教授，该研究的资深作者Michelle Monje说。“除了现有的症状疗法 - 许多患者不知道 - 我们现在正在寻找促进癌症药物引起的疾病正常化的潜在干预措施。我们真的希望我们可以干预，诱导再生和预防大脑受损。“Monje补充说，Chemo脑在儿童癌症患者中特别严重，儿童从更好的治疗方法中获益最多。

在白质内

除了传递神经冲动的神经元外，大脑的白质还含有其他帮助神经元发挥作用的细胞。研究集中在三种类型的细胞：产生和维持髓鞘的少突胶质细胞，神经纤维周围的脂肪绝缘鞘;星形胶质细胞将神经元与血液供应联系起来，促进神经元之间的正常连接，维持神经元的环境;和小胶质细胞，免疫细胞，可以吞噬和摧毁大脑中的外来入侵者，以及雕刻神经回路。比较接受和未接受过化疗的儿童的死后额叶脑组织，研究人员表明化疗儿童大脑中少突胶质细胞谱系细胞的数量要少得多。

为了弄清楚这些细胞发生了什么，研究人员给年轻小鼠注射甲氨蝶呤，其水平旨在复制癌症治疗期间的人体暴露。小鼠每周接受三次剂量。四周后，研究人员将小鼠的大脑与未接种该药的小鼠进行了比较。发现甲氨蝶呤化疗会损害大脑少突胶质细胞前体细胞的数量。通常情况下，这些细胞可以快速分裂以替换任何丢失的细胞，但是在给予甲氨蝶呤后，这种自我更新过程没有正确发生。比正常更多的前体细胞开始成熟到少突胶质细胞的路径，但它们被卡在中间的未成熟状态。在施用甲氨蝶呤六个月后，在小鼠脑中观察到相同的问题。

氨甲喋呤给药后小鼠脑的透射电子显微镜检查显示神经纤维周围的髓鞘绝缘层厚度不足，类似于接受化疗的人的大脑变化。暴露于甲氨蝶呤的小鼠在四周后也表现出行为问题，这与人类化疗脑相似，包括运动障碍(前爪运动较慢)，用于评估动物感受威胁的“野外”测试中的焦虑症状。无法控制的环境，以及受损的注意力和短期记忆功能，无法辨别新型和熟悉的物体 - 在给予甲氨蝶呤后持续6个月的症状。研究人员将健康动物的少突胶质细胞前体细胞注射到接受甲氨蝶呤治疗的动物脑中，观察细胞成熟问题是否是由化疗后大脑环境的某些方面引起的。前体细胞仍然以高于正常的速率开始成熟，但在成熟过程的中途没有卡�。砻鞔竽曰肪呈窍赴斐３墒斓牟糠衷颉�

小胶质细胞激活

进一步的研究表明，甲氨蝶呤暴露至少6个月后，大脑的免疫细胞小胶质细胞被持续激活。激活的小胶质细胞引起星形胶质细胞的问题，星形胶质细胞帮助神经元获得营养并正常运作。给用甲氨蝶呤治疗的小鼠选择性地耗尽小胶质细胞的药物逆转了化学脑的许多认知症状，并逆转了少突胶质细胞前体细胞成熟异常，星形胶质细胞活化和髓鞘厚度。“这种疾病的生物学真正强调了细胞间串扰的重要性，”Monje说。“在这种病理生理学中，每种主要的神经细胞都会受到影响。”她怀疑这种复杂的功能障碍也可能是其他认知障碍的基础。“我认为这可能更多的是规则而不是例外，”她说。需要更多的研究来准确了解不同细胞类型如何相互发信号，以及何时以及如何最好地针对化疗脑部署药物。“如果我们了解癌症治疗后导致认知功能障碍的细胞和分子机制，那将有助于我们制定有效治疗的策略，”Monje说。“这是一个激动人心的时刻。”

该研究的其他斯坦福大学合着者是MD-phD学生Surya Nagaraja;本科学生Alfonso Ocampo，Lydia Tam，Andrea Goldstein，praveen pallegar和Jacob Greene;医学院学生劳伦伍德，医学博士;博士后学者Anna Geraghty，博士;研究助理Lijun Ni和pamelyn Woo;已故的Ben Barres，医学博士，博士，神经生物学教授，发育生物学，神经学和神经科学;前博士后学者Shane Liddelow博士;和Hannes Vogel，医学博士，病理学和儿科学教授。Monje是Stanford Bio-X，斯坦福母婴健康研究所，斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所以及斯坦福大学吴仔神经科学研究所的成员。Monje和Vogel都是斯坦福癌症研究所的成员。

该研究由加利福尼亚再生医学研究所，Unkvel pediatric Cancer，McKenna Claire Foundation，Virginia和DK Ludwig癌症研究基金，国家神经疾病和中风研究所(R01NS092597)，斯坦福医学科学家培训项目资助。 ，斯坦福大学神经科学研究所，母婴健康研究所，Anne T.和Robert M. Bass获得小儿癌症和血液病学院奖学金，斯坦福大学临床和转化科学奖(授予UL1RR025744)，Stanford Bio-X，凯瑟琳麦考密克奖学金，斯坦福医学院奖学金计划，克里斯托弗和丹娜里夫基金会，诺华生物医学研究所，JpB基金会，治疗阿尔茨海默氏症基金会，格伦基金会，Esther B. O'Keeffe Charitable Foundation，澳大利亚国民健康和医学研究委员会。斯坦福大学神经病学和神经科学系也支持这项工作。