重新考虑狂犬病疫苗——如何避免多次注射？
拉霍亚免疫学研究所和巴斯德研究所的科学家阐明了狂犬病毒糖蛋白的结构，如图所示
Heather Callaway
狂犬病病毒每年夺去59,000人的生命，令人震惊，其中许多是儿童。一些受害者，尤其是孩子，当他们意识到自己已经接触到病毒时已经太晚了。对其他人来说，高强度的狂犬病治疗方案是不可能的:治疗并不广泛，平均3800美元的费用给世界各地的大多数人带来了难以想象的经济负担。
狂犬病疫苗比治疗方法便宜得多，也更容易管理。但这些疫苗也有很大的缺点:
“狂犬病疫苗不能提供终身保护。如果你养宠物你就需要一直打。”Erica Ollmann Saphire博士说。“目前，人类和家畜的狂犬病疫苗是用被杀死的病毒制成的。但这种失活过程会导致分子变形，所以这些疫苗不会向免疫系统显示正确的形式。如果我们制造出形状更好、结构更好的疫苗，免疫会持续更长时间吗?”
Saphire和她的团队，与巴斯德研究所Hervé Bourhy博士领导的团队合作，可能已经发现了更好的疫苗设计的途径。在发表在《科学进展》(Science Advances)上的一项新研究中，研究人员首次对脆弱的“三聚体”形式的狂犬病病毒糖蛋白进行了高分辨率观察。
“狂犬病糖蛋白是狂犬病病毒表面唯一表达的蛋白质，这意味着它将成为感染期间中和抗体的主要目标，”LJI博士后研究员、该研究的第一作者Heather Callaway博士说。
“狂犬病是我们所知道的最致命的病毒。它是我们历史的一部分，几百年来我们一直与它的幽灵生活在一起，”同时担任LJI总裁兼首席执行官的sapphire补充道。然而，科学家们从未观察到它表面分子的组织。了解这种结构对于制造更有效的疫苗和治疗方法非常重要，同时也要了解狂犬病和其他类似病毒是如何进入细胞的。”
狂犬病的变形的过程
科学家们不知道为什么狂犬病疫苗不能提供长期保护，但他们知道它的变形蛋白质是一个问题。
就像瑞士军刀一样，狂犬病糖蛋白的序列可以在需要时展开并向上翻转。糖蛋白可以在融合前(与宿主细胞融合前)和融合后形式之间来回转换。它也可以分解，从三聚体结构(三个副本聚集成一束)变成单体(单独一个副本)。
这种变形给了狂犬病一种隐形斗篷。人类的抗体是用来识别蛋白质上的单个位点的。当蛋白质转变为隐藏或移动这些部位时，它们无法跟随。
这项新研究给科学家们提供了一个关键的图片，正确的糖蛋白形式，以目标抗体保护。
最后捕获糖蛋白
在三年的时间里，卡拉威致力于稳定和冷冻三聚体形式的狂犬病糖蛋白。这种“前融合”形式是糖蛋白在感染人类细胞之前的形状。
卡拉威将糖蛋白与人类抗体配对，这帮助她确定了病毒结构易受抗体攻击的一个位点。然后，研究人员使用LJI的尖端冷冻电子显微镜设备捕捉到了糖蛋白的3D图像。
新的3D结构突出了几个研究人员以前从未见过的关键特征。重要的是，该结构显示了病毒结构的两个关键部分，称为融合肽，它们在现实生活中出现的方式。这两个序列连接糖蛋白的底部和病毒膜，但在感染过程中会投射到靶细胞。要得到这些序列的稳定图像是非常困难的。事实上，其他狂犬病研究人员不得不切断它们，以获得糖蛋白的图像。
Callaway通过捕获洗涤剂分子中的狂犬病糖蛋白解决了这个问题。“这让我们看到融合序列是如何在感染期间迅速上升之前附着的。”
现在科学家们对这种病毒结构有了清晰的认识，他们可以更好地设计疫苗，告诉人体如何制造针对这种病毒的抗体。
Callaway说:“你的免疫系统应该只看到正确的一种蛋白质，而不是接触4种以上不同的蛋白质形状。这可能会导致一种更好的疫苗。”
阻止病毒家族
他们希望更强、更广泛的免疫力可以帮助那些经常与动物接触的人，比如兽医和野生动物工作者，以及数十亿可能意外接触狂犬病动物的人。狂犬病在除南极洲以外的所有大陆都是地方�。腥拘矶辔镏郑ü�、浣熊、蝙蝠和臭鼬。
这项新工作也可能为研制一种疫苗打开大门，以防止整个lyssavirus病毒属，其中包括狂犬病和可以在人类和其他哺乳动物之间传播的类似病毒。
这项工作的下一步是捕捉更多的狂犬病毒及其亲属的图像以及中和抗体。科学家们正致力于解决其中几种结构，这可能会揭示lyssavirus病毒的共同抗体靶点。
因为我们以前没有这种构象状态下狂犬病毒的这些结构，所以很难设计出广谱疫苗。
Structure of the rabies virus glycoprotein trimer bound to a prefusion-specific neutralizing antibody
