偏头痛信号是如何产生和阻断的
超过15%的成年人患有偏头痛，女性患这种剧烈头痛的几率是男性的两倍。降钙素基因相关肽(CGRp)是神经系统中的一种小蛋白，已知在偏头痛中起重要作用;事实上，一种预防偏头痛的新药物使用单克隆抗体注射靶向CGRp或其受体。
纽约大学牙科学院分子病理生物学系主任、教授Nigel Bunnett博士说:“尽管CGRp与偏头痛有关，但它如何引起疼痛一直是科学界争论的一个领域。”Bunnett和pierangelo Geppetti医学博士领导了这项研究，pierangelo Geppetti是佛罗伦萨大学临床药理学教授，卡瑞吉大学医院头痛中心主任。
“CGRp单克隆抗体治疗偏头痛的成功和抗体穿透血脑屏障的能力较差表明，CGRp引起的疼痛是在周围而不是在大脑内部，”纽约大学疼痛研究中心的研究员Bunnett补充说。
为了探索cgrp诱发疼痛的细胞机制，Bunnett和他的同事们把注意力集中在雪旺细胞上，这种细胞在大脑外的外周神经系统中被发现。研究人员对雪旺氏细胞中CGRp受体(CLR/RAMp1)失效的小鼠进行了研究。他们通过删除小鼠面部雪旺氏细胞中的RAMp1来修饰CGRp受体，RAMp1是该受体的两个重要组成部分之一。
在正常小鼠中，给予CGRp使面部区域非常敏感，是偏头痛的代表。然而，在雪旺细胞中缺乏CGRp受体的小鼠中，CGRp不会引起疼痛。在第二个实验中，研究人员使用了辣椒素——一种在辣椒中发现的化学物质。辣椒素激活了一种叫做TRpV1的离子通道，它会释放CGRp，通常会引起疼痛。同样，辣椒素在雪旺氏细胞中缺乏CGRp受体的小鼠中并没有引起类似偏头痛的疼痛，这进一步支持了雪旺氏细胞中的CGRp受体在偏头痛中起关键作用的观点。利用人类雪旺氏细胞，研究人员发现了这些细胞中发出疼痛信号的机制。他们发现，当CGRp与雪旺氏细胞上的受体结合时，受体会进入细胞内一个叫做核内体的隔间。在核内体内，CGRp受体继续长时间发出信号。这种信号会产生一氧化氮——一种疼痛介质——然后由雪旺细胞释放出来，与邻近神经元上名为TRpA1的离子通道相互作用。TRpA1刺激神经元并传递疼痛信号。
对于疼痛是如何在雪旺氏细胞内产生的这一新的认识，为研究人员治疗偏头痛提供了两种思路:首先阻止CGRp受体进入核内体，或者使用纳米颗粒向核内体中的CGRp受体发送药物。
为了让CGRp受体远离核内体，研究人员抑制了网格蛋白和动力蛋白，这两种蛋白质对物质进入细胞很重要。抑制网格蛋白和动力蛋白可以减少疼痛信号，为新的偏头痛治疗提供了一个有希望的靶点。
研究人员还成功地阻断了CGRp引起的疼痛，他们在纳米颗粒中封装了一种小分子药物，这种药物可以结合并阻断CGRp受体。虽然大多数药物只能到达细胞表面，但纳米颗�？梢员簧杓瞥砂镏┪锏酱锵赴诘暮四谔澹⒃谝┪锏酱镌ざㄎ恢檬笔头乓┪�。在雪旺氏细胞中，纳米颗粒携带药物进入核内体，阻断CGRp受体，从而强烈抑制偏头痛。
“尽管CGRp在偏头痛中的作用众所周知，但我们的研究是第一次将雪旺氏细胞与偏头痛直接联系起来。基于我们对疼痛如何从核内体发出信号的理解，它为治疗偏头痛提供了潜在的新方法，”邦内特说。
这些研究人员正在与几个合作伙伴合作，包括美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的国家转化科学推进中心(National Center for advancement Translational Sciences)，在这些治疗方法用于人体试验之前，继续研究纳米颗粒药物的使用和安全性。
这项研究是由纽约大学牙科学院疼痛研究中心、意大利佛罗伦萨大学和卡瑞吉大学医院、澳大利亚莫纳什大学和昆士兰大学的研究人员合作进行的。本研究得到了欧洲研究理事会的资助(资助协议号:835286);国家卫生研究院(NS102722, DE026806, DK118971, DE029951);以及美国国防部(W81XWH1810431)。
Journal Reference:
Francesco De Logu, Romina Nassini, Alan Hegron, Lorenzo Landini, Dane D. Jensen, Rocco Latorre, Julia Ding, Matilde Marini, Daniel Souza Monteiro de Araujo, paulina Ramírez-Garcia, Michael Whittaker, Jeffri Retamal, Mustafa Titiz, Alessandro Innocenti, Thomas p. Davis, Nicholas Veldhuis, Brian L. Schmidt, Nigel W. Bunnett, pierangelo Geppetti. Schwann cell endosome CGRp signals elicit periorbital mechanical allodynia in mice. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-28204-z
