舞蹈症的潜在治疗靶点——细胞应激处理异常
加利福尼亚大学欧文分校的一项新研究发现，与神经退行性疾�。ㄈ缂∥醪嗨饔不LS和额颞叶痴呆FTD）相关的慢性细胞应激标志物的持续存在，也发生在亨廷顿氏�。℉D）患者的大脑中。
慢性细胞应激导致应激颗粒（stress granules，SGs）异常积聚，SGs是聚集在细胞内的蛋白质和RNA的团块。在这项发表在《Journal of Clinical Investigation》上的研究之前，还不知道这些类型的颗粒是否是HD的病理特征，HD是一种遗传性和进行性的神经退行性疾�。ǔ７⑸谧衬�。
除了确定SGs是HD的病理特征外，研究人员还发现了其他一些发现，包括漂浮在脑脊液（CSF）中的细胞外小泡，作为大脑细胞间的信息传递系统，可能改变其他细胞的行为，影响颗粒的异常积聚。他们还发现TAR-DNA结合蛋白43（TDp43）定位错误，这已成为多种神经退行性疾病的重要特征。
第一作者Isabella I. Sanchez说：“我们最初对这些信息是否可以作为血液透析的生物标志物感兴趣，并研究血液透析患者的囊泡是否包含与未受影响个体不同的信息。”
研究人员发现，血液透析患者的脑脊液以小分子非编码RNA（miRNAs）的形式携带信息，这些小分子RNA被预测会改变SGs形成所必需的蛋白质的产生。他们很快确定了SGs动力学中的一个关键角色，GTpase激活蛋白结合蛋白1（G3Bp1）作为预测靶点。
“这项关于miRNAs的发现非常令人兴奋，因为我们同时开始研究HD脑组织中SGs的特征。SGs在脑组织中很难被检测到，我们已经缩小了足够的条件，准备在HD小鼠和HD患者的大脑中鉴定G3Bp1 SGs。”
虽然SGs的形成是一个正常的生理过程，使细胞能够克服应激条件，但HD中的SG病理可能是由G3Bp1 SGs的积累引起的，G3Bp1 SGs最初起保护作用，但随着时间的推移会发展成超稳定的结构。
“我们希望，我们的发现将为未来的研究提供信息，这些研究旨在了解SGs积累如何影响HD进展，以及靶向SGs病理学是否是对抗HD的一种可行的治疗途径，”药物科学系教授、也是该研究主要作者的Robert Spitale博士说。
Isabella I. Sanchez, Thai B. Nguyen, Whitney E. England, Ryan G. Lim, Anthony Q. Vu, Ricardo Miramontes, Lauren M. Byrne, Sebastian Markmiller, Alice L. Lau, Iliana Orellana, Maurice A. Curtis, Richard Lewis Maxwell Faull, Gene W. Yeo, Christie D. Fowler, Jack C. Reidling, Edward J. Wild, Robert C. Spitale, Leslie M. Thompson.Huntington’s disease mice and human brain tissue exhibit increased G3Bp1 granules and TDp43 mislocalization.Journal of Clinical Investigation, 2021; 131 (12) DOI:10.1172/JCI140723
