来自武汉大学生科院，武汉大学人民医院的研究人员发表了题为“Targeting CASp8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates”的文章，首次揭示了天然免疫重要分子CFLAR在非酒精性脂肪肝炎（NASH）疾病进程中的关键负调控作用，并深入阐明了其分子机制，对NASH的防治具有重要的临床指导意义。

这一研究成果公布在2月20日的Nature Medicine杂志上，文章的通讯作者是武汉大学李红良(Hongliang Li)教授，第一作者是博士生王丕晓、博士后张晓晶、博士后姬燕晓。李教授主要研究方向为心脑血管及代谢性疾病的发生机制和防治以及基因敲除与转基因动物模型的构建，他自回国后创建了湖北省模式动物研究中心及武汉大学模式动物协同创新中心，建立了系统的转基因技术和基因敲除技术平台，是国内最早开展基因敲除大鼠模型研发工作的科学家之一。

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。在过去的20年里，NAFLD发病数已翻倍，现已成为西方国家中最为常见的肝脏疾�。谥泄死嗉膊∫苍嚼丛蕉�。这种种常见的慢性肝病表现为严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应，常常伴有纤维化和代谢紊乱，最终导致更为严重的肝硬化和肝癌。目前，临床上尚无有效治疗NASH的药物且其发病机制尚不明确。

李红良教授长期致力于对心血管和肝脏代谢性疾病的研究，发现天然免疫调控网络在该类疾病中发挥重要作用。CFLAR是天然免疫调控网络重要分子。在最新论文中，研究组基于多种基因工程动物疾病模型和分子生物学手段，证实了CFLAR对NASH的中心环节炎症、纤维化、胰岛素抵抗和肝脏脂质堆积的关键抑制作用。

研究人员进一步深入的分子机制研究，阐明CFLAR通过抑制ASK1的N端二聚化的形成，阻断ASK1的激活，从而改善并逆转NASH进程。这项研究是肝脏代谢性疾病研究领域的又一重大突破，为深入理解NASH的发病机制提出了新的认识，为开发靶向治疗药物奠定了理论基础。

去年李红良教授与美国加州大学洛杉矶分校的王义斌教授研究组合作，同样也在Nature Medicine杂志上发文，首次揭示了心肌肥厚早期分子机制，为理解心肌肥厚的发病机理提供了新视角。

研究发现Chaer(Cardiac hypertrophy associated epigenetics regulator)基因缺失能够显著抑制主动脉狭窄手术诱导的心肌细胞肥厚、减少纤维化心肌重构，从而改善心脏泵血功能。在分子水平上，Chaer能够通过一段结构独特的66-mer基序特异结合多聚梳抑制复合体II(polycomb repressive complex2,pRC2)，但其作用模式不同于以往发现的pRC2结合长链非编码RNA；Chaer的结合抑制了pRC2，通过H3组蛋白27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)关闭靶点基因表达的功能，进而使病理基因过度表达。Chaer-pRC2相互作用在肥厚性刺激处理的初期被瞬时性增强，该过程受雷帕霉素靶蛋白复合体1(mechanistic target of rapamycin complex1, mTORC1)所调控。该研究证明Chaer是诱发心肌肥厚的早期关键分子开关。

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（生物通：万纹）

作者简介：

李红良，武汉大学博士生导师、二级教授，国家杰出青年基金获得者、教育部****特聘教授、科技部技创新领军人才、国家第二批“****”科技创新领军人才。现任武汉大学人民医院心血管内科教授、博士生导师，武汉大学心血管病研究所副所长、武汉大学动物实验中心主任、武汉大学A3实验室主任、武汉大学模式动物协同创新中心主任，同时兼任武汉大学医学研究院教授。2008年底回国后，创建了湖北省模式动物研究中心及武汉大学模式动物协同创新中心，建立了系统而完善的转基因技术和基因敲除技术平台，并自主研发或合作研发基因工程小鼠1000多个品系，自主研发基因敲除大鼠300多个品系。

他的主要研究方向为心脑血管疾病的发生机制和防治以及基因敲除与转基因动物模型的构建。2002年以来，发表国际杂志论文120多篇，以第一作者或通讯作者发表于影响因子10分以上的国际著名杂志22篇；SCI总引用次数3000多次，入选2014、2015年度中国高被引学者榜单（医学）；以第一申请人申请国内发明专利100多项，获得授权专利36项。

原文摘要：

Targeting CASp8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates

Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is a progressive disease that is often accompanied by metabolic syndrome and poses a high risk of severe liver damage. However, no effective pharmacological treatment is currently available for NASH. Here we report that CASp8 and FADD-like apoptosis regulator (CFLAR) is a key suppressor of steatohepatitis and its metabolic disorders. We provide mechanistic evidence that CFLAR directly targets the kinase MAp3K5 (also known as ASK1) and interrupts its N-terminus-mediated dimerization, thereby blocking signaling involving ASK1 and the kinase MApK8 (also known as JNK1). Furthermore, we identified a small peptide segment in CFLAR that effectively attenuates the progression of steatohepatitis and metabolic disorders in both mice and monkeys by disrupting the N-terminus-mediated dimerization of ASK1 when the peptide is expressed from an injected adenovirus-associated virus 8–based vector. Taken together, these findings establish CFLAR as a key suppressor of steatohepatitis and indicate that the development of CFLAR-peptide-mimicking drugs and the screening of small-molecular inhibitors that specifically block ASK1 dimerization are new and feasible approaches for NASH treatment.