PNAS研究人员解开了儿童致命疾病的医学之谜
图片:圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究解开了一个两岁大的孩子——出生时看起来很健康——死于一种未确诊的罕见疾病的医学之谜。左边是正常的肺组织，显示有薄细胞层的气囊，用于氧气和二氧化碳的交换。右边是病人的肺组织。由于RAB5B基因突变，囊壁变厚，无法参与气体传递。
美国圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究揭开了一个两岁大的孩子为什么会患上一种未被诊断的罕见疾病的医学之谜。这个孩子出生时看起来很健康。研究小组发现了一种以前未知的间质性肺病的遗传原因，为父母和医生提供了答案，他们对孩子的情况感到困惑。
这项研究是美国国立卫生研究院(NIH)未诊断疾病网络的一部分，它展示了跨学科研究团队如何合作解决医学难题，帮助患者理解诊断，预后和基因异�？赡芏约彝コ稍焙图苹馕蹲攀裁�。
这项研究发表在1月31日那周的《美国国家科学院院刊》(proceedings of The National Academy of Sciences)上。未诊断疾病网络是一个全国性的研究网络，旨在诊断罕见的和以前未描述的疾�。颊叩牟∏楸硐治窖е�。华盛顿大学是评估患者的临床基地，以及开发斑马鱼和蛔虫基因研究模型的模式生物筛选基地。
间质性肺病是一个广义的术语，指的是肺部逐渐恶化，造成疤痕，使呼吸越来越困难的疾病。一些基因异常与婴儿和儿童间质性肺病有关，但一些患者尽管没有任何已知的基因异常，但仍患有该疾病。在这项新的研究中，研究人员提出了一个原因不明的幼童间质性肺病的病例。这个孩子后来死于这种疾病。
研究人员分析了孩子的DNA密码以及父母双方的DNA密码。贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的一个生物信息学专家团队随后缩小了他们最初发现的一长串DNA密码变化或基因变异(其中许多是无害的)的范围，将可能的罪魁祸首缩小到一个较小的名单上。孩子的肺组织显示肺部表面活性剂存在问题。在肺的肺泡中，表面活性剂是一种蛋白质和脂质的复杂混合物，它可以降低肺泡的表面张力，保持肺泡的打开，从而在呼吸过程中减缓氧气和二氧化碳的交换。许多间质性肺病患者的表面活性蛋白基因有异常。但这个孩子的表面活性剂蛋白基因编码中没有任何基因变异。
相反，研究人员后来了解到，他们在一种基因中发现了一种变体，这种变体可以产生一种名为RAB5B的蛋白质，而RAB5B是处理表面活性剂蛋白质的细胞机制的一部分。他们发现RAB5B蛋白在将表面活性剂包装到称为囊泡的小隔间并将其移动到合适的位置上起着至关重要的作用。在这种情况下，基因变异并不是简单地阻止了蛋白质的工作——基因变异使蛋白质变得有害。
“当突变发生破坏蛋白质时，通常蛋白质就不再工作了——它的功能就消失了，”共同资深作者、遗传学教授Tim Schedl博士说。“但在这种情况下，断裂的蛋白质不仅不起作用，还在积极毒害其他过程。这会导致肺部表面活性剂的流失。”
研究人员通过研究蛔虫的遗传变异，发现了这种异常。蛔虫被称为线虫。这个孩子只有一个异常的基因拷贝，这表明即使有一个正常的拷贝，也不能弥补突变拷贝产生的有毒蛋白质。根据第一作者黄慧燕博士(儿科讲师)所做的实验，一个异�？奖吹娜涑嫘枰稣？奖床拍芑指凑９δ埽獗砻髁艘斐？奖吹亩拘曰疃Ｓ胝庑┮糯嘁恢碌氖牵芯咳嗽狈⑾郑⒆拥母改付济挥谢蛞斐＃獗砻髡庵直湟熘皇桥既怀鱿衷诤⒆拥幕蛑校虼耸桥咛シ⒂诩銬NA中出现的一种新变异。
“在很多情况下，我们不知道为什么病人会有特定的疾�。弊噬钭髡逽teven L. Brody，医学博士，Dorothy R.和Hubert C. Moog肺医学教授说。“但我们能够解决这个案件，这是一种真正的满足感。这可能会为其他患有类似疾病的人找到答案。”
该研究的合著者、儿科副教授Jennifer A. Wambach补充道:“RAB5B基因现在与儿童间质性肺病有关。有临床诊断为间质性肺病但没有遗传解释的病人。对这些患者进行RAB5B测序，可能会发现他们的DNA密码发生了改变，从而解释他们的疾病。知道潜在的遗传原因和确定其他患者相同的遗传问题可以帮助我们更好地预测疾病的过程中,我们可以更好的准备是什么病人和他们的家属,如病人是否应对治疗,或恶化需要肺移植,或者开始讨论同情心护理是否合适。”
虽然在这个病例中，诊断并不能帮助患者，但对潜在原因的了解让父母知道，该基因变异不是遗传的，未来的孩子患同样疾病的几率非常低。
“因为这些类型的遗传疾病非�：奔赜诨颊呋蚣彝サ男畔⒎浅Ｉ伲倍聘苯淌�、资深合著者Stephen C. pak博士说。“但总的来说，有数百万人患有罕见的遗传疾病。这就是为什么成立了未诊断疾病网络——将生物信息学专家、研究人员、肺部生物学家、儿科医生和其他专家聚集在一起，进行这种独特的合作，试图解决这一未被满足的需求。”
文章标题A dominant negative variant of RAB5B disrupts maturation of surfactant protein B and surfactant protein C
