来自中科院上海生命科学研究院，复旦大学，上海市计划生育科学研究所的研究人员发表了题为“Ubiquitination-Deficient Mutations in Human piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-protamine Exchange during Spermiogenesis”的文章，指出piwi是人类不育症的一个关键因素，同时也揭示了piwi在精子发生过程中对histone-to-protamine交换的调控作用。

这一研究成果最新在线公布在5月25日的Cell杂志上，文章的通讯作者分别为上海生命科学研究院刘默芳研究员，以及复旦大学施慧娟研究员。刘默芳研究组主要从事非编码RNA在癌症发生和精子发生中的功能机制研究，他们曾发表了关于piRNA在精子发生后期，触发小鼠pIWI（MIWI）蛋白经ApC/C-泛素途径降解的研究发现。

生殖系细胞担负着遗传信息的世代传递，其基因组的完整性对个体发育和物种传递都至关重要。真核生物基因组中存在着大量外来入侵的转座子、逆转座子等移动型遗传元件（如转座子、逆转座子及其化石序列就分别占了人和小鼠基因组的46%和39%），这些自私型遗传元件是引发基因组突变和不稳定的主要因素。

piRNA（pIWI-interacting RNA）是继miRNA之后在2006年发现的一类新型小分子非编码RNA，其大小在26-32个核苷酸之间，特异性地在动物生殖细胞中表达。目前认为，piRNA途径可能是动物生殖细胞进化获得的一个独特的对抗外来入侵遗传元件、维持自身基因组稳定和完整的作用通路，推测piRNA可能在表观遗传水平和转录后水平沉默转座子、逆转座子等DNA移动元件，但目前对piRNA的功能机制还了解不多。

刘默芳研究组主要以小鼠pIWI及其相关piRNA为主要研究对象核心，他们的研究曾发现小鼠piRNA在精子形成后期，能触发其结合蛋白pIWI（MIWI）经ApC/C-泛素化降解的新途径和piRNA诱导pIWI降解的新功能，这揭示piRNA与MIWI蛋白以协同模式在精子形成后期被共同清除、piRNA作为“配体”调控其结合蛋白泛素化修饰的新机制，并提供了一种新型的蛋白泛素化降解调控模式。这些成果主要阐明的是pIWI蛋白在动物生殖发育中的关键作用，但关于这种蛋白是否在人类男性不育症中扮演重要角色，并不得而知。

在最新这项研究中，研究人员发现无精子症患者体内piwi（Hiwi）生殖突变会阻止其泛素化和降解。为了了解其中的作用机制，研究人员构建了piwi（Miwi）突变敲入小鼠模型，证明了这种遗传缺陷直接导致了男性不育症。


（无精子症患者体内的D-Box缺陷）

具体来说，研究人员发现MIWI能以一种对立于piwi作用RNA（piRNA）的方式，与组蛋白泛素连接酶RNF8结合，并在晚期精子细胞的细胞质中稳定螯合RNF8，从而导致精子异常，引起组蛋白滞留，形态异�：突钚匝现厥芩穑饪梢酝ü齊NF8-N阻断精子细胞中RNF8-MIWI的相互作用，逆转功能。

这一研究发现指出piwi是人类不育症的一个关键因素，同时也揭示了piwi在精子发生过程中对histone-to-protamine交换的调控作用。

（生物通：万纹）

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作者简介：

刘默芳
研究员，研究组长，博士生导师
分别于1991年、1994年在华东理工大学获学士、硕士学位，2000年在中科院上海生物化学研究所获博士学位。分别于2000 -2005年、2005-2006年在美国国家健康研究院癌症研究所 (National Cancer Institute, NIH)博士后研究、约翰霍浦金斯医学院遗传和分子生物学系任研究助理。2006-至今，中科院上海生化细胞所，先后担任co-pI、RNA研究技术平台主任、研究组长。2013年入选国家杰出青年科学基金获得者。

研究方向：非编码RNA在癌症发生和精子发生中的功能机制

施慧娟，女，研究员，复旦大学硕士研究生导师。2001-2004年在美国人口理事会生殖医学研究所博士后研究方向，主要从事雄性生殖调控机制和男性不育发生机制的基础研究，2004年在上海市计划生育科学研究所组建分子男科学研究组，除了继续从事男性不育的分子机制研究外，还加强了与男性生育力相关的药理和毒理学研究，男性生育力检测诊断新技术的研发和临床应用方面的应用基础研究。2007年上海市浦江人才计划获得者，主持国家973子课题1项，承担国家自然科学基金面上项目3项，作为主要参与人，参与支持国家基础条件平台项目2项，国家海外及港澳学者项目1项，以及主持承担多项上海市科委以及局管基金项目，曾经主持的项目均能按时结题；已发表30多篇学术论文（其中作为通讯作者发表的SCI论文有7篇），参与编写了3本专著；主持申请了9项专利，其中3项已获授权，完成2个男性不育相关产品的研发，并与企业合作获得了国家医疗器械生产批文，产品目前正在全国销售推广。

原文检索：

Lantao Gou,Junyan Kang,peng Dai,Xin Wang,Feng Li,Shuang Zhao,Man Zhang,Minmin Hua,Yi Lu,Yong Zhu,Zheng Li,Hong Chen,Ligang Wu,Dangsheng Li,Xiangdong Fu,Jinsong Li,Huijuan Shi,and Mofang Liu. Ubiquitination-Deficient Mutations in Human piwi Cause Male Infertility by Impairing Histone-to-protamine Exchange during Spermiogenesis. Cell(2017)